化學仿制藥注射劑終于迎來現(xiàn)場檢查。

 

　　2015年以來啟動的臨床自查核查的現(xiàn)場檢查，由于大多數(shù)化學仿制藥注射劑無需臨床試驗，從而不涉及臨床自查核查的現(xiàn)場檢查。

 

　　而2018年5月國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的關于加強化學仿制藥注射劑注冊申請現(xiàn)場檢查工作的公告（2018年第20號）（以下簡稱“新公告”），對化學仿制藥注射劑注冊申請的現(xiàn)場檢查有了明確而細致的規(guī)定，需要現(xiàn)場檢查的情況涉及五方面，將由國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心實施。

 

　　四大焦點

 

　　工藝核對，從注射劑起步

 

　　新公告“（一）注射劑的處方、工藝、內包材、生產設備發(fā)生變更，屬于《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》規(guī)定的Ⅲ類變更或重大變更的情形的”，涉及“變更”現(xiàn)場核查。

 

　　2016年8月，生產工藝變更曾發(fā)布關于征求《關于開展藥品生產工藝核對工作的公告（征求意見稿）》的意見，這是針對2007年前批準上市的品種藥品，時間進度見附表。2016年11月1日由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局啟動飛行檢查，檢查中發(fā)現(xiàn)實際生產工藝與食品藥品監(jiān)管部門批準的生產工藝不一致的，依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第四十八條第二款的有關規(guī)定，其所生產的藥品按假藥論處。藥監(jiān)部門將依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》第七十四條的有關規(guī)定對涉事藥品生產企業(yè)進行處罰，并向社會公開相關企業(yè)法定代表人和相關責任人員。

 

　　2017年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則的通告（2017年第140號），此后藥品生產企業(yè)能夠依據(jù)指導原則進行生產品種生產工藝的研究驗證、提交補充申請等相關工作。

 

 

　　表1時間表的順延變更并沒有和《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》一同發(fā)布。但是，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局已經對生產工藝變更進行跟蹤檢查。在2018年4月12日發(fā)布的《國家藥品監(jiān)督管理局關于山東臨清華威藥業(yè)有限公司等3家企業(yè)涉嫌違法違規(guī)生產藥品的通告》（2018年第7號）中提到的山東臨清華威藥業(yè)有限公司、內蒙古蒙藥股份有限公司和昆明制藥集團股份有限公司都有產品未按注冊批準工藝生產，擅自變更工序，并收回涉事企業(yè)的相關《藥品GMP證書》。

 

　　新公告提到的注射劑的處方、工藝、內包材、生產設備發(fā)生變更需要被現(xiàn)場核查，預計指的是已完成生產工藝的研究驗證、并提交補充申請的產品。這意味著生產工藝變更的核對先由注射劑開始，重點核對指標預計會包括原料供應商的管理、滅菌溫度控制、分析儀器的計算機系統(tǒng)權限管理和有效管控、尾料的回收和使用等。

 

　　生產產地變更，集團內變更受控

 

　　2017年11月21日，《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于修改部分規(guī)章的決定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第37號）將第二十八條第一款“注射劑、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治區(qū)、直轄市的藥品委托生產申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局負責受理和審批”修改為“藥品委托生產申請，由委托雙方所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門負責受理和審批”。委托生產屬于生產地點（生產線）發(fā)生變更，這意味著委托生產變更中的現(xiàn)場檢查由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局負責。

 

　　2017年10月《藥品生產場地變更簡化注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）》及《藥品生產場地變更研究技術指導原則（征求意見稿）》公開征求意見，2018年3月發(fā)布公開征求《藥品生產場地變更注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）》意見的通知，但以上兩個通知都未發(fā)布正式稿。

 

　　鑒于技術轉讓等項目受注冊法規(guī)改革影響，新公告“（二）國產制劑的生產地點（生產線）發(fā)生變更的”與技術轉讓相關的項目可執(zhí)行性難度增加，新公告的要求更多是和預計短期內影響最大的是集團內的生產產地（生產線）發(fā)生變更的注射劑產品，預計要想通過MAH授權委托生產的擴大產量的企業(yè)，首先還是要充分評估擬落地的生產產地和對應的質量體系。

 

　　 “新生產線”核查流程補丁完畢

 

　　2017年11月13日，原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布關于調整藥品注冊受理工作的公告（2017年第134號），決定自2017年12月1日起，將現(xiàn)由省級食品藥品監(jiān)督管理部門受理、原國家食品藥品監(jiān)督管理總局審評審批的藥品注冊申請，調整為原國家食品藥品監(jiān)督管理總局集中受理。

 

　　由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局審評審批、備案的注冊申請，均由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局受理，包括新藥臨床試驗申請、新藥生產（含新藥證書）申請、仿制藥申請，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局審批的補充申請等；由省級食品藥品監(jiān)督管理部門審批、備案的藥品注冊申請，仍由省級食品藥品監(jiān)督管理部門受理。

 

　　根據(jù)新公告“（三）首次申報化學藥注射劑型，相應生產線尚未生產過其他品種的”相關規(guī)定，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局新受理的藥品注冊申請，根據(jù)藥品技術審評中的需求，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心統(tǒng)一組織全國藥品注冊檢查資源實施現(xiàn)場核查，并不再列入2015年7月以來原國家食品藥品監(jiān)督管理總局開展的藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查范圍。新生產線的現(xiàn)場核查為國家藥品監(jiān)督管理局開展，是對現(xiàn)有頒布法規(guī)的補充。

 

　　新增“真實性”“可靠性”現(xiàn)場核查

 

　　新增“（四）審評過程發(fā)現(xiàn)真實性存疑等需要核實的”和“（五）收到真實性和可靠性問題投訴舉報線索需要核實的”。（四）和（五）涉及真實性和可靠性問題。以往收到真實性和可靠性問題都是飛行檢查，現(xiàn)納入了現(xiàn)場核查體系。

 

　　近年來，除了個別藥品如生化藥因為其不良反應率過高、質量體系仍有調整空間被列入飛行檢查名單以外，大多數(shù)產品接受飛行檢查都是因為受到投訴舉報。

 

　　兩大趨勢

 

　　1.進口藥品的現(xiàn)場核查會越來越多。

 

　　2017年11月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心發(fā)布了《關于啟動2018年藥品境外生產現(xiàn)場檢查有關事宜的通知》，共計33個品種被納入為2018年度進口藥品境外生產現(xiàn)場檢查。

 

　　據(jù)2018年5月15日《國家藥品監(jiān)督管理局關于暫停銷售使用印度太陽藥業(yè)有限公司注射用亞胺培南西司他丁鈉的公告》（2018年第21號），國家藥品監(jiān)督管理局對印度太陽藥業(yè)有限公司組織開展進口藥品境外生產現(xiàn)場檢查，檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在未能對上述品種的細菌內毒素進行有效控制、未能證明生產過程中無菌保障的有效性、原料藥反應罐的清潔方法未能得到有效的驗證等生產管理、質量管理方面的問題，不符合我國《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求。

 

　　2.變更工藝的企業(yè)2018年可能會面臨國家藥監(jiān)部門頻繁的現(xiàn)場核查。