當(dāng)?shù)貢r(shí)間9月28日，美國(guó)FDA將浙江華海藥業(yè)置于進(jìn)口警戒狀態(tài)，要求浙江華海藥業(yè)確定雜質(zhì)產(chǎn)生的原因并完善其質(zhì)量體系。此次警戒將禁止其所有原料藥，以及使用其原料藥生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。

 

　　與此同時(shí)，歐洲藥品管理局（EMA）28日亦發(fā)布公告稱，由于華海藥業(yè)位于浙江臨海川南的工廠在纈沙坦生產(chǎn)過(guò)程中，并未能夠很好地遵守GMP相關(guān)規(guī)定，因此該生產(chǎn)基地生產(chǎn)的纈沙坦原料藥將被禁止進(jìn)入歐盟。同時(shí)，EMA也在考慮對(duì)華海藥業(yè)臨海川南工廠生產(chǎn)的其他產(chǎn)品采取行動(dòng)。

 

　　行業(yè)猜測(cè)，這是今年7月份華海藥業(yè)纈沙坦原料藥事件的后續(xù)。截至目前，華海藥業(yè)并未對(duì)此作出回應(yīng)。據(jù)華夏時(shí)報(bào)報(bào)道，華海藥業(yè)表示具體情況會(huì)在國(guó)慶節(jié)后發(fā)布公告。

 

　　科學(xué)問(wèn)題新發(fā)現(xiàn)：

 

　　各地區(qū)建立新標(biāo)

 

　　事實(shí)上，受纈沙坦原料藥事件影響的藥企不止華海藥業(yè)。今年8月份，珠海潤(rùn)都的纈沙坦原料藥也遭到了韓國(guó)媒體的質(zhì)疑，但珠海潤(rùn)都發(fā)公告澄清公司只是韓國(guó)某原料藥生產(chǎn)企業(yè)的原料粗品供應(yīng)商，韓國(guó)官方實(shí)際抽查檢測(cè)的樣品為韓國(guó)企業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥，并非抽檢潤(rùn)都制藥的原料粗品。

 

　　在中國(guó)臺(tái)灣，8月初，其監(jiān)管部門新公布了N-二甲基亞硝胺（以下簡(jiǎn)稱NDMA）雜質(zhì)限度值（不得超過(guò)0.1ppm）?？紤]到臺(tái)灣尚有輸入其它來(lái)源的纈沙坦原料藥，“臺(tái)灣食藥署”進(jìn)行了全面排查，華海藥業(yè)、天宇股份、潤(rùn)都制藥等多家企業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥被檢出NDMA不純物。

 

　　事件發(fā)生后，潤(rùn)都制藥對(duì)公司生產(chǎn)的373批次纈沙坦原料進(jìn)行了自檢，結(jié)果低于限定值0.3ppm。（EMA暫定參考限定值 0.3ppm）

 

　　按照此前華海藥業(yè)的澄清公告，2018年6月15日，其在對(duì)纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評(píng)估的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為亞硝基二甲胺（NDMA）。該雜質(zhì)是纈沙坦原料藥在正常生產(chǎn)過(guò)程中，使用現(xiàn)行注冊(cè)工藝產(chǎn)生的微量雜質(zhì)，生產(chǎn)工藝均經(jīng)過(guò)相關(guān)國(guó)家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。該公司從防范風(fēng)險(xiǎn)的角度考慮，決定主動(dòng)召回在國(guó)內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥，并與國(guó)內(nèi)相關(guān)客戶共同決定主動(dòng)召回使用公司纈沙坦原料藥生產(chǎn)的在國(guó)內(nèi)上市的纈沙坦制劑產(chǎn)品。

 

　　實(shí)際上，在華海制藥纈沙坦原料藥事件發(fā)生之前，全球各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均未對(duì)該雜質(zhì)提出過(guò)檢測(cè)要求。顯然，纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量基因毒性雜質(zhì)的情況，是隨著產(chǎn)品科學(xué)認(rèn)知深入、科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及檢測(cè)手段的提升而新發(fā)現(xiàn)的。

 

　　據(jù)了解，關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的控制指南“ICH M7”2010年被 ICH（國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)） 管理委員會(huì)正式提出，于2013年定稿，這才逐步引起醫(yī)藥業(yè)的重視。今年7月11日，華海藥業(yè)收到 EMA 所屬機(jī)構(gòu)歐洲藥典委員會(huì)（EDQM）的技術(shù)交流函件，表示會(huì)對(duì) NDMA 雜質(zhì)的毒性進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估。

 

　　目前，按照 ICH M7的要求，將纈沙坦中該雜質(zhì)的可接受限度指標(biāo)暫定為0.3ppm，由于 EMA 尚在進(jìn)行進(jìn)一步的評(píng)估研究，尚未確定最終的可接受限度指標(biāo)。7月29日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布信息，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA的每日最大攝入限量為0.1μg，相當(dāng)于EMA暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg 纈沙坦計(jì)算）。8月6日，韓國(guó)發(fā)布了纈沙坦中NDMA限度標(biāo)準(zhǔn)，也為0.3ppm。

 

　　藥物中未知雜質(zhì)能否檢出主要依賴于人類的認(rèn)知水平，以及檢測(cè)手段的發(fā)展水平，而對(duì)基因毒性雜質(zhì)的研究是一個(gè)逐漸深入的過(guò)程。

 

　　生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控反思：

 

　　企業(yè)要加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)

 

　　EMA在最近的現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)，在纈沙坦生產(chǎn)過(guò)程中，華海并未能夠很好地遵守GMP相關(guān)規(guī)定。根據(jù)財(cái)聯(lián)社的報(bào)道，F(xiàn)DA在9月20日發(fā)布了對(duì)華海藥業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查的483文件，指出了公司在生產(chǎn)中的11個(gè)問(wèn)題。接下來(lái)，華海藥業(yè)要讓FDA和歐盟相信，其生產(chǎn)工藝及質(zhì)量體系得到進(jìn)一步完善，沒(méi)有問(wèn)題了才有可能重返歐美市場(chǎng)。

 

　　同時(shí)，這也給同樣有產(chǎn)品出口歐美市場(chǎng)的其他企業(yè)敲了警鐘，國(guó)外不同國(guó)家的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)各有不同，新的發(fā)現(xiàn)會(huì)在全球起連鎖反應(yīng)。

 

　　 “國(guó)內(nèi)出口的企業(yè)一定要有風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)?！蓖瑯佑挟a(chǎn)品布局海外的藥企負(fù)責(zé)人提到，針對(duì)這次華海的事件，其表示也要給員工“敲黑板”，通過(guò)這一事例，對(duì)公司員工進(jìn)一步培訓(xùn)。

 

　　FDA也就此提醒制造商，他們有義務(wù)去開(kāi)發(fā)并且使用合適的方法進(jìn)行雜質(zhì)檢測(cè)，包括變更生產(chǎn)工藝時(shí)。如果制造商檢測(cè)到新的或者含量更高水平的雜質(zhì)，他們應(yīng)該對(duì)此作出充分的評(píng)估并且采取相應(yīng)措施，以確保產(chǎn)品對(duì)病人安全。

 

　　這次的事件，也讓人想起2010年海普瑞的肝素鈉事件，“百特事件”中標(biāo)準(zhǔn)肝素鈉制劑的不良反應(yīng)事件直接波及了我國(guó)肝素鈉原料藥企業(yè)。在事件查明之后，美國(guó)FDA對(duì)海普瑞現(xiàn)場(chǎng)復(fù)查結(jié)果為“零缺陷”，美國(guó)和歐盟最終都決定修訂藥典中的肝素鈉原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

　　美國(guó)和歐盟對(duì)于產(chǎn)品安全生產(chǎn)問(wèn)題尤為重視。FDA 官網(wǎng)顯示，2017 年度，美國(guó) FDA 共針對(duì) 1075 次藥品召回發(fā)出了報(bào)告。美國(guó)應(yīng)對(duì)這類事件，除了發(fā)布進(jìn)口警戒公告之外，還有發(fā)布警告信、罰款等舉措。近些年，印度藥企因?yàn)閿?shù)據(jù)造假、原料藥生產(chǎn)沒(méi)有按照GMP要求生產(chǎn)等因素也收到了不少警告信。2016年，F(xiàn)DA給印度IPCA、MEGAFINE在內(nèi)等公司發(fā)了警告信，表示其生產(chǎn)嚴(yán)重偏離現(xiàn)行原料藥GMP的要求，也出現(xiàn)了原料藥重大CGMP缺陷。而其中，最為關(guān)注的是印度Ranbaxy公司違背GMP操作規(guī)定最終被開(kāi)除罰款并禁止相關(guān)產(chǎn)品流入美國(guó)市場(chǎng)。

 

　　隨著中國(guó)正式成為ICH管理成員國(guó)，也意味著中國(guó)的藥品監(jiān)管體系開(kāi)始融入國(guó)際認(rèn)可的監(jiān)管體系中，對(duì)企業(yè)而言，產(chǎn)品的質(zhì)量安全體系建設(shè)尤為重要。

 

　　這點(diǎn)從美國(guó)FDA對(duì)藥品供應(yīng)鏈全球化和不斷變化的藥品生產(chǎn)環(huán)境的應(yīng)對(duì)態(tài)度中可以看出。FDA建立了一個(gè)監(jiān)管框架，以確保任何生產(chǎn)地點(diǎn)生產(chǎn)的任何藥品都符合相同的高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為了確保在美國(guó)境外生產(chǎn)的藥品符合FDA的安全和療效標(biāo)準(zhǔn)，與其他境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作和協(xié)調(diào)也至關(guān)重要。有資料顯示，美國(guó)FDA局長(zhǎng)曾在公開(kāi)場(chǎng)合提到，如果在生產(chǎn)工藝或者控制措施中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，并且有可能提高生產(chǎn)出不安全產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)快速糾正問(wèn)題。必要時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)行使與評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)相稱的監(jiān)管權(quán)力，包括發(fā)布進(jìn)口警報(bào)、警告信，F(xiàn)DA還將與制藥企業(yè)合作召回藥品，扣押藥品或?qū)ιa(chǎn)商發(fā)布禁令。FDA將繼續(xù)在合規(guī)行動(dòng)和執(zhí)法工作中保持警惕。

 

　　 “一定要給予全面的權(quán)限去建立健全質(zhì)量體系，不能急功近利，要建立一支經(jīng)得起考驗(yàn)的質(zhì)量藥證團(tuán)隊(duì)。這個(gè)需要人才、投入，甚至犧牲一些銷售和利潤(rùn)，還要持之以恒。這并不容易，特別有時(shí)產(chǎn)品多了，顧不過(guò)來(lái)。”上述企業(yè)負(fù)責(zé)人提到，“國(guó)際環(huán)境復(fù)雜，對(duì)于出口企業(yè)而言，是不容易的?！?