12月4日，君實生物的PD-1單抗JS001（特瑞普利單抗注射液）上市申請率先結(jié)束技術(shù)審評，進(jìn)入行政審批階段。不出意外的話，第一家國產(chǎn)PD-1單抗將花落君實。

 

　　眾所周知，中國已上市了兩款PD-1產(chǎn)品，分別是默沙東的K藥和BMS的O藥。國產(chǎn)企業(yè)中，君實、恒瑞、信達(dá)、百濟(jì)神州4家企業(yè)的新藥上市申請已被受理且進(jìn)入優(yōu)先審評審批程序，此外還有超過50個產(chǎn)品正在進(jìn)行臨床試驗，近20個藥物申報臨床。

 

　　這是一個競爭極其激烈的市場。各個玩家進(jìn)度前后相差僅月余，國內(nèi)企業(yè)與跨國藥企上市同類創(chuàng)新藥的進(jìn)度只相差半年，這一方面對于中國創(chuàng)新藥是一個里程碑式的事件，代表了中國創(chuàng)新藥的能力上了一個新臺階。

 

　　另一方面，多個同類產(chǎn)品同時涌入市場，那么先行者搶占市場的優(yōu)勢并不明顯，未來的廝殺將依靠企業(yè)的綜合實力，比如銷售能力、臨床試驗布局、現(xiàn)金流、對終端的把控能力等等。

 

　　首家上市的君實生物擁有多少籌碼？未來幾年P(guān)D-1/L1的市場將呈現(xiàn)怎樣的廝殺格局？誰將在這個領(lǐng)域占據(jù)統(tǒng)治地位？PD-1/L1的價格趨勢會怎樣演變？

 

　　1、國產(chǎn)第一家

 

　　實際上，君實生物能成為國產(chǎn)PD-1第一家并不奇怪。特瑞普利單抗是國內(nèi)第一家向國家藥監(jiān)局提交臨床試驗申請的PD-1抑制劑產(chǎn)品。

 

　　2016年1月1日，特瑞普利單抗獲批開展臨床試驗，2月23日開始首次倫理審查，3月7日，第一個受試者入組。2018年3月，特瑞普利單抗以黑色素瘤適應(yīng)癥上市申請獲國家藥監(jiān)局受理，同時在美國開展一期臨床試驗。

 

　　Insight數(shù)據(jù)庫顯示，特瑞普利單抗目前有18項臨床試驗正在開展，其中針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的三期臨床試驗為國際多中心試驗，此外還有針對黑色素瘤的三期試驗在進(jìn)行，2018年10月18日已經(jīng)完成第一例受試者入組。四個試驗處于二期臨床，適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、膀胱癌、黑色素瘤；10個臨床試驗處一期臨床階段。

 

 

　　君實生物的臨床試驗數(shù)據(jù)披露也比較全面。從已有數(shù)據(jù)來看，JS001與百濟(jì)神州、信達(dá)的PD-1單抗都安全性可靠，有效性非劣于O藥和K藥。

 

　　君實生物于2012年12月在上海正式注冊成立。其發(fā)展模式與一般的生物初創(chuàng)公司“VC+IP+CRO”的發(fā)展模式不同，2015年8月13日君實生物在新三板掛牌上市，君實生物先后進(jìn)行了5次融資，累積13.18億元。

 

　　2018年8月，君實生物向港交所提交上市申請，成為首家“新三板+H股”的公司。

 

　　君實生物對自身的定位是通過源頭創(chuàng)新來開發(fā)首創(chuàng)（First-in-class）或同類最優(yōu)（Best-in-class）的藥物。招股書顯示，目前公司的核心管線包括13項在研生物藥品。包括七項腫瘤免疫療法在研藥品、兩項代謝疾病在研藥品、三項針對炎癥或自身免疫性疾病藥品及一項治療神經(jīng)性疾病的藥品。其中4項已經(jīng)獲得臨床批件，1項已經(jīng)提交新藥上市申請（即特瑞普利單抗）。

 

 

　　君實生物擁有蘇州、美國舊金山和馬里蘭三大研發(fā)中心，其中蘇州/上海（總部）負(fù)責(zé)研發(fā)、工藝優(yōu)化、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)和臨床試驗，舊金山研發(fā)中心負(fù)責(zé)新抗體研發(fā)、高通量抗體篩選，馬里蘭研發(fā)中心負(fù)責(zé)抗體評估、新靶點開發(fā)。另外，君實生物在蘇州吳江和上海臨港設(shè)立兩個生產(chǎn)基地。

 

　　2016和2017年，君實生物的研發(fā)投入分別為1.22億元和2.75億元，截至2018年4月底，研發(fā)投入達(dá)到了1.22億，同比增加96.77%。

 

　　從創(chuàng)始團(tuán)隊來看，君實生物總經(jīng)理李寧曾在美國FDA擔(dān)任腫瘤產(chǎn)品團(tuán)隊審評員等職務(wù)，后在賽諾菲任全球監(jiān)管事務(wù)亞洲監(jiān)管事務(wù)及醫(yī)學(xué)政策副總裁；首席運營官馮輝曾任阿斯利康附屬公司MedImmune的科學(xué)家，并參與了JS001的專利發(fā)明；首席科學(xué)官武海曾任安進(jìn)高級科學(xué)家；臨床研究運營部副總經(jīng)理顧娟紅曾先后就職于第一三共、默沙東、GSK醫(yī)療及藥物開發(fā)部臨床運作主管。

 

　　據(jù)君實生物招股書顯示，截至2018年4月底，公司有347名員工，其中研發(fā)和生產(chǎn)的員工占比均為32.3%，18%的員工負(fù)責(zé)質(zhì)量控制，負(fù)責(zé)管理、行政管理、營銷的員工人數(shù)60人，占比為17%。

 

　　可以看到的是，相比于擁有強悍銷售能力的恒瑞、由吳曉濱操作商業(yè)化的百濟(jì)神州，目前君實生物并沒有來自市場、銷售方面的領(lǐng)頭人，也沒有重金在銷售方面進(jìn)行布局，君實生物的商業(yè)化能力目前有待驗證。

 

　　在合作伙伴上面，君實生物2018年7月11日與石藥集團(tuán)簽訂《產(chǎn)品合作開發(fā)與戰(zhàn)略合作協(xié)議》。根據(jù)協(xié)議，JS001將與石藥集團(tuán)的注射用紫杉醇組合開展針對乳腺癌的臨床開發(fā)。而該協(xié)議的簽署也許將有助于君實與石藥集團(tuán)開展商業(yè)化方面的合作。

 

　　2、誰能爭霸PD-1市場？

 

　　恒瑞、君實、信達(dá)、百濟(jì)神州4家企業(yè)的產(chǎn)品都有自身的獨特優(yōu)勢，又都有一些小瑕疵，在競爭上互相咬合。

 

　　恒瑞的優(yōu)勢在于雄厚的資金實力和產(chǎn)品管線。因此，恒瑞是開展PD-1相關(guān)臨床試驗和探索聯(lián)合用藥最多的企業(yè)，恒瑞的另一款PD-L1單抗也已經(jīng)通過審批審查，憑借在中國腫瘤用藥市場的深厚積淀，恒瑞的PD-1產(chǎn)品一旦上市將快速放量。但值得注意的是，恒瑞的SH-1210存在其他PD-1單抗沒有的血管瘤副作用，恒瑞在這方面仍需要進(jìn)一步評估。

 

　　信達(dá)生物的優(yōu)勢在于產(chǎn)品顯著的臨床療效。在針對中國霍奇金淋巴瘤患者的臨床試驗中，信達(dá)的IBI308的疾病控制率相對O藥和K藥存在明顯優(yōu)勢，這是其他PD-1產(chǎn)品不具備的。由此，信達(dá)火速通過臨床實驗階段，反超君實提交上市申請。但信達(dá)曾經(jīng)撤回上市申請，補充資料重新申報。

 

　　百濟(jì)神州采取腫瘤免疫抑制劑與靶向療法結(jié)合，在協(xié)同治療方面存在更強的組合優(yōu)勢。同時，百濟(jì)神州與新基在免疫腫瘤領(lǐng)域達(dá)成全球戰(zhàn)略合作，雙方將合作開展多項關(guān)鍵性臨床試驗，百濟(jì)神州也是海外進(jìn)展最快的PD-1單抗藥物，但國內(nèi)的推進(jìn)進(jìn)度略落后于其他企業(yè)。

 

　　在進(jìn)度最快的適應(yīng)癥方面，已上市的O藥獲批適應(yīng)癥是二線治療非小細(xì)胞肺癌，K藥獲批適應(yīng)癥是晚期惡性黑色素瘤。國產(chǎn)4家企業(yè)中，恒瑞、信達(dá)、百濟(jì)神州提交的首個適應(yīng)癥都是復(fù)發(fā)難治性霍奇金淋巴瘤，君實是黑色素瘤，上市初期將與K藥共同爭奪市場。

 

　　3、國產(chǎn)PD-1/L1將打價格戰(zhàn)？

 

　　君實生物在招股書中展示了全球和中國PD-1/L1市場規(guī)模。全球PD-1及PD-L1抑制劑銷售額從2015年的16億美金上升到了2017年時的101億美金，復(fù)合增速達(dá)到了154.2%，預(yù)計2017年至2022年復(fù)合年增長率為29.3%，市場規(guī)模預(yù)計在2030年達(dá)到789億美元。但從2017年開始，增長率將會迅速減緩，預(yù)計2017年至2022年，復(fù)合增長率為29.3%，2022～2030年的復(fù)合增長率為10.1%。

 

 

　　國內(nèi)PD-1及PD-L1抑制劑市場仍處于發(fā)展初期。PD-1/L1抑制劑的市場規(guī)模預(yù)計將于2018年至2022年期間以534.4%的復(fù)合年增長率增長至2022年的374億人民幣。但2022～2030年的復(fù)合增長率將縮減至12.8%。

 

 

　　由此來看，該龐大市場能容納多個重磅產(chǎn)品。但由于后續(xù)有幾十家PD-1產(chǎn)品都在臨床試驗階段，未來PD-1/L1市場唯一的不確定性因素就是價格，如果開展價格戰(zhàn)，相關(guān)企業(yè)前期的巨額研發(fā)投入能否收到回報？

 

　　近日在一次行業(yè)會議上，某本土企業(yè)提出這樣的問題：K藥、O藥目前的定價均低于美國、中國香港，這會大大打擊國產(chǎn)新藥的積極性。

 

　　根據(jù)公開資料，O藥的價格為40mg/10ml 4591元、100mg/10ml 9260元，60kg的患者一個月需要36884元，而在美國則需要66056元。K藥的中國零售價為17918元/100mg，全年治療費用為304606元，僅為美國市場價格的54%。

 

　　國產(chǎn)新藥會如何定價？

 

　　此前，恒瑞醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官鄒建軍接受E藥經(jīng)理人采訪時曾提到，PD-1單抗作為中國自主研發(fā)藥物，前期有著高昂的研發(fā)投入。在市場投入后，企業(yè)會綜合考慮中國患者的支付能力，根據(jù)企業(yè)的市場調(diào)研結(jié)果，對比同類產(chǎn)品的市場策略，進(jìn)行科學(xué)定價。

 

　　而更多的觀點認(rèn)為，幾年之后，隨著獲批產(chǎn)品越來越多，PD-1/L1將不可避免地打價格戰(zhàn)。屆時，探索更優(yōu)的組合療法、布局更前沿的治療領(lǐng)域是企業(yè)的出路。