有獨立信息源透露，恒瑞的卡瑞利珠單抗近期上市。若把視線往前推，國內(nèi)PD-1第一梯隊的四家公司均提交了上市申請。除君實外，信達、恒瑞、百濟神州申請的適應癥均為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，雖與OK藥在國內(nèi)獲批的適應癥暫無重疊，但準賽手們競爭已然形成。

 

　　此外，黑色瘤只是K藥較小的一個適應癥，國內(nèi)患者較少，其已提交肺癌適應癥的申請，OK藥即將同屏開跑。國內(nèi)PD-1賽道的畫面不難預測，“不分東西，沒有你我，賽手們渾身都憋著勁?！?

 

　　隨著PD-1陸續(xù)上市，價格自然就是焦點。

 

　　從OK藥的定價策略來看，PD-1高價策略已是末路，它們選擇以幾乎全球最低價進入中國市場，考慮到贈藥政策，實際價格更低。若君實的定價在稍后的發(fā)布會上被證實，對國內(nèi)PD-1產(chǎn)品必然產(chǎn)生深遠影響，低于它或沒利潤，高于它則沒市場，這不就是“老干媽式”的極限定價策略嗎？

 

　　首當其沖的是K藥，據(jù)其本土商業(yè)總代理上海醫(yī)藥最新財報顯示，OK藥在國內(nèi)分銷收入分別為1.9億元和1.5億元。CSCO黑色素瘤專委會主任委員、北京大學腫瘤醫(yī)院郭軍教授在2018 CSCO腫瘤免疫治療年會上表示，“黑色素瘤是國內(nèi)最早使用免疫檢查點抑制劑治療的病種，也是目前唯一能拿出PD-1四年隨訪結(jié)果的腫瘤?！彼赋?，與西方人群不同，在我國肢端和黏膜黑色瘤是主要亞型，亞洲患者從國際突破性進展中獲益有限，未來尋找符合亞洲特點的治療方案尤為關鍵。

 

　　從這一點來講，君實除了在價格上直逼K藥外，臨床上誰更符合亞洲特點的治療方案預計也得一爭高下。黑色素瘤雖是小癌種，若真是如此赤裸裸的價格戰(zhàn)，除驚了K藥，接下來陸續(xù)上市的PD-1也會不好過。從國內(nèi)申報審批進度上看，信迪利單抗在12月13日剛完成審評，進入行政審批階段；恒瑞的卡瑞利珠單抗也即將上市，百濟神州略晚。不過百濟神州的優(yōu)勢在海外，在美申報和獲批上市的時間或早于另外3家，單從臨床數(shù)據(jù)看，恐難分高低，PD-1的價格會不會淪為“白菜價”，大大的問號且看君實怎么開頭？

 

　　然而，定價不能單純比較數(shù)字，這涉及到調(diào)研患者支付能力、分析醫(yī)保趨勢及競品策略、渠道等要素，最終價格背后考驗的是企業(yè)商業(yè)化能力，即價值戰(zhàn)。

 

　　OK藥臨床數(shù)據(jù)PK

 

　　雖說君實挑起了國內(nèi)黑色素瘤領域PD-1賽道的戰(zhàn)火，但從國內(nèi)受理PD-1申報的適應癥來看，肺癌才是真正的主戰(zhàn)場。畢竟，肺癌是我國目前發(fā)病率和死亡率均排名第一的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總體比例的80%至85%。約70%的NSCLC患者在診斷時已處在不適于手術切除的局部晚期或發(fā)生轉(zhuǎn)移，這條賽道更擁擠。

 

　　國內(nèi)僅有施貴寶的O藥獲批上市，用于二線治療NSCLC。但看看身后，O藥“涼涼”了，K藥正在審批中；信達、恒瑞醫(yī)藥和百濟神州等國產(chǎn)PD-1也在積極推進。而經(jīng)美國FDA批準的5款免疫療法PD-1/PD-L1抑制劑，都可用于治療NSCLC，尤其是晚期NSCLC。羅氏的T藥、默克/輝瑞的B藥及阿斯利康的I藥均在國內(nèi)申報肺癌的適應癥，個個撇著勁兒。

 

　　中大腫瘤防治中心教授張力表示，“2018年ASCO大會上，肺鱗癌的研究進展是熱點話題，其中最引人注目的就是KEYNOTE-407研究。這個研究針對的是肺鱗癌患者，給予單純化療對比化療聯(lián)合PD-1免疫治療，研究表明，該治療可顯著延長肺鱗癌患者的總生存期和無進展生存期，提示化療聯(lián)合PD-1免疫治療可能成為肺鱗癌一線治療的新手段?！?

 

　　今年ASCO、CSCO大會上，肺癌的免疫療法是最熱門的領域。

 

　　K藥最新公布的Ⅲ期臨床試驗顯示，K藥比化療可顯著改善患者生存期。不過，這一客觀的臨床效果只在PD-L1較高表達水平的患者中才能起效。對PD-L1表達不高的患者來說，單獨使用PD-1抑制劑并沒帶來可觀的生存期延長。

 

　　O藥也不甘示弱，其CheckMate 227臨床試驗顯示：無論患者PD-L1表達如何，其聯(lián)合化療和其他免疫治療都能提高患者的無疾病進展生存期。與單獨化療相比，聯(lián)合化療可有效提高TMB較高的PD-L1陰性患者的療效，甚至能使三分之一的晚期NSCLC患者達到一年內(nèi)無疾病進展。而聯(lián)合ipilimumab更是能將患者的疾病進展風險減半。美中不足的是，即使這樣，PD-L1陰性同時含有較低TMB水平的患者仍沒辦法從中受益。

 

　　在2018年ASCO大會上，T藥也發(fā)布Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)：其聯(lián)合化療可顯著改善鱗狀NSCLC患者的無進展生存期，甚至可將一年無進展生存期率翻倍。最主要的是，無論患者PD-L1表達如何都能達到效果；此外，阿斯利康前不久也公布了I藥與tremelimumab組合開展的Mystic三期臨床中期分析結(jié)果。遺憾的是，組合結(jié)果并未改善PFS。試驗一級終點是OS，數(shù)據(jù)明年才能出來。

 

　　從最新臨床進展看，在肺癌領域，OK藥最有可能率先面對面競爭。

 

　　肺癌領域爭C位

 

　　對O藥來說，K藥來勢洶洶。有消息稱，O藥贈藥政策或為“買5送7”，比K藥贈藥政策力度更多些，但其贈藥或醫(yī)保政策至今尚未對外公布，而K藥已搶先公布慈善贈藥方案，并已進入深圳城市級醫(yī)保目錄。

 

　　實際上，同類產(chǎn)品競技，國外上市多年的OK藥已演繹多年。目前全球PD-1市場已超過100億美元，國內(nèi)市場剛剛起步，雖說龐大的臨床需求容得下更多優(yōu)秀的PD-1產(chǎn)品做大，但以肺癌為例，OK藥注定再起風云。

 

　　目前，O藥官方建議零售價為100mg/9260元和40mg/4591元，在國內(nèi)獲批的首個適應癥為二線治療驅(qū)動基因陰性非小細胞肺癌，也是施貴寶在華最核心的PD-1產(chǎn)品，一旦K藥肺癌一線治療適應癥獲批必將加劇競爭。由于更早進入腫瘤市場，O藥在臨床獲批進程一直優(yōu)于K藥，并在2015年拿下NSCLC二線用藥，領先K藥半年，但轉(zhuǎn)折發(fā)生在O藥此后的大規(guī)模三期臨床試驗方案checkmate-026結(jié)果和標準化療方案相比并沒有明顯的優(yōu)勢。K藥則選取的是PD-L1強陽性的NSCLC患者，最終憑三期臨床試驗keynote-024率先拿下NSCLC的一線用藥。

 

　　張力稱，“在沒有區(qū)分PD-L1表達情況下，K藥聯(lián)合化療無論在無進展生存期、總體生存期或緩解率都取得明顯的臨床優(yōu)勢。比如KEYNOTE-047免疫研究打破了肺鱗癌治療僵局。”對NSCLC最后一個適應癥：鱗癌，K藥用臨床表現(xiàn)搶眼。目前，K藥已完成NSCLC一線人群的全面覆蓋。

 

　　雖然今年O藥和羅氏、阿斯利康的PD-L1單抗在NSCLC臨床試驗取得不錯結(jié)果，不過在國內(nèi)肺癌領域K藥將率先力挑O藥。根據(jù)施貴寶及默沙東發(fā)布的今年2季度報顯示，OK藥銷售額分別為16.27億美金、16.67億美金，K藥以微弱優(yōu)勢實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，若其肺癌適應癥在國內(nèi)獲批，O藥的壓迫感將增強。

 

　　專家表示，“免疫治療2.0時代需要思考的是，擴大適應癥和優(yōu)化病人篩選。當前肺癌一線治療有四類方案：一是有基因突變的，應首選靶向治療；二是PDL-1高表達的，可采用免疫療法PD-1；三是非鱗癌患者則應采用PD-1聯(lián)合化療（培美曲塞、順鉑）或是化療（紫杉醇、卡鉑、貝伐珠單抗）；四是鱗癌患者可采用雙藥化療。”