2016年“限抗限輸”對(duì)注射劑影響極大，2017年2月公布的新醫(yī)保目錄對(duì)大量中藥注射劑使用進(jìn)行限制，2017年10月8日中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》中提到要嚴(yán)格藥品注射劑審評(píng)審批……2018年，注射劑的命運(yùn)又是如何呢？

 

　　圖1：2016-2018年納入優(yōu)先審評(píng)的注射劑產(chǎn)品情況

　　 （來(lái)源：CDE官網(wǎng)、米內(nèi)網(wǎng)整理）

 

　　據(jù)CDE官網(wǎng)數(shù)據(jù)整理（按公示日期統(tǒng)計(jì)），2016年是實(shí)行優(yōu)先審評(píng)制度的第一年，納入的注射劑產(chǎn)品有39個(gè)（受理號(hào)56個(gè)）；2017年，各項(xiàng)政策趨于嚴(yán)謹(jǐn)，全年納入優(yōu)先審評(píng)的注射劑產(chǎn)品僅36個(gè)（受理號(hào)55個(gè)）；2018年是最近三年以來(lái)最高的記錄，納入優(yōu)先審評(píng)的注射劑產(chǎn)品有56個(gè)（受理號(hào)78個(gè)），截至2018年12月31日，獲批生產(chǎn)的有2個(gè)（受理號(hào)2個(gè)），獲批進(jìn)口的有3個(gè)（受理號(hào)7個(gè)），獲批臨床的有4個(gè)（受理號(hào)5個(gè)）。

 

　　22個(gè)新藥注射劑獲優(yōu)先審評(píng)， 三大PD-1已上市

 

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年以“具有明顯治療優(yōu)勢(shì)創(chuàng)新藥”為由成功納入優(yōu)先審評(píng)的注射劑受理號(hào)共29個(gè)，其中雷珠單抗注射液的進(jìn)口仿制藥補(bǔ)充申請(qǐng)（受理號(hào)JYSB1700154）本文暫不進(jìn)行分析，28個(gè)受理號(hào)涉及產(chǎn)品22個(gè)。

 

　　表1：2018年納入優(yōu)先審評(píng)的國(guó)產(chǎn)新藥審評(píng)審批情況

　　 （來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)MED中國(guó)藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)2.0）

 

　　國(guó)產(chǎn)新藥上市申請(qǐng)方面，兩大國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品已獲批上市，即君實(shí)生物的特瑞普利單抗注射液以及信達(dá)生物的信迪利單抗注射液。

 

　　目前，國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)已經(jīng)進(jìn)入了四家爭(zhēng)鳴的局面：2018年6月15日，百時(shí)美施貴寶的O藥（Opdivo）獲批上市，正式成為國(guó)內(nèi)上市的首個(gè)PD-1免疫治療藥物；2018年7月25日，默沙東的帕博利珠單抗注射液（Keytruda）在國(guó)內(nèi)獲批上市；2018年12月17日，君實(shí)生物的特瑞普利單抗注射液獲批上市；2018年12月27日，信達(dá)生物的信迪利單抗注射液獲批上市。四大PD-1產(chǎn)品，除了百時(shí)美施貴寶的O藥外，其余三個(gè)均獲益優(yōu)先審評(píng)進(jìn)入市場(chǎng)，而百濟(jì)神州的替雷利珠單抗注射液、恒瑞醫(yī)藥的注射用卡瑞利珠單抗也被納入了優(yōu)先審評(píng)，正在審評(píng)審批中，2019年獲批是大概率事件，業(yè)界預(yù)測(cè)接下來(lái)國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)將進(jìn)入價(jià)格爭(zhēng)奪戰(zhàn)，誰(shuí)將拿下桂冠，我們拭目以待。

 

　　此外，目前熱門(mén)的CAR-T療法，北京馬力喏生物科技的抗CD19分子嵌合抗原受體修飾的自體T淋巴細(xì)胞注射液以及上海恒潤(rùn)達(dá)生生物科技的抗人CD19T細(xì)胞注射液已獲批臨床。

 

　　表2：2018年納入優(yōu)先審評(píng)的進(jìn)口新藥上市申請(qǐng)的審評(píng)審批情況

　　 （來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)MED中國(guó)藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)2.0）

 

　　15個(gè)進(jìn)口新藥上市的受理號(hào)涉及9個(gè)注射劑產(chǎn)品，其中默沙東的帕博利珠單抗注射液已經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口，目前仍有三個(gè)納入優(yōu)先審評(píng)的受理號(hào)在審評(píng)審批中。

 

　　安進(jìn)生物的依洛尤單抗注射液、羅氏的帕妥珠單抗注射液已在2018年獲批進(jìn)口，目前兩個(gè)產(chǎn)品各有一個(gè)納入優(yōu)先審評(píng)的受理號(hào)在審評(píng)審批中。

 

　　其余6個(gè)產(chǎn)品均為原研產(chǎn)品首次在國(guó)內(nèi)申請(qǐng)進(jìn)口上市，目前納入優(yōu)先審評(píng)的受理號(hào)均在審評(píng)審批中。

 

　　14個(gè)罕見(jiàn)病及兒童用注射劑，羅氏Emicizumab注射液已獲批進(jìn)口

 

　　近年來(lái)，兒童用藥緊缺問(wèn)題備受關(guān)注，政策層面鼓勵(lì)企業(yè)研發(fā)，但也對(duì)兒童用藥安全的監(jiān)管越發(fā)嚴(yán)格。2018年多個(gè)注射劑產(chǎn)品修改說(shuō)明書(shū)，禁止兒童使用，因此最近幾年獲批的兒童用注射劑可謂少之又少。

 

　　并且，部分罕見(jiàn)病的發(fā)病年齡大多在兒童階段，《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》中也提到，支持罕見(jiàn)病治療藥品醫(yī)療器械研發(fā)。2018年以“罕見(jiàn)病及兒童用藥”為由被納入優(yōu)先審評(píng)的注射劑產(chǎn)品受理號(hào)有21個(gè)，涉及產(chǎn)品14個(gè)。

 

　　表3：2018年納入優(yōu)先審評(píng)的罕見(jiàn)病及兒童用注射劑產(chǎn)品的審評(píng)審批情況

　　 （來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)MED中國(guó)藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)2.0）

 

　　兩款獲批臨床的國(guó)產(chǎn)新藥注射用重組人B淋巴細(xì)胞刺激因子受體-抗體融合蛋白、注射用重組人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白被納入優(yōu)先審評(píng)的理由為“罕見(jiàn)病”。

 

　　據(jù)悉，注射用重組人B淋巴細(xì)胞刺激因子受體-抗體融合蛋白是煙臺(tái)榮昌生物工程有限公司針對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等自身免疫性疾病患者的需求研究開(kāi)發(fā)的一類(lèi)治療用生物制品的創(chuàng)新新藥。

 

　　輔仁藥業(yè)的注射用重組人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白對(duì)人凝血因子Ⅷ缺乏導(dǎo)致的凝血功能障礙具有糾正作用，主要用于防治甲型血友病的出血癥狀及這類(lèi)病人的手術(shù)出血治療。

 

　　2018年11月30日，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了羅氏的艾美賽珠單抗注射液（Emicizumab）的進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)，研究表明，12歲及以上的A型血友病合并凝血因子VIII抑制物患者在接受每周一次艾美賽珠單抗皮下注射預(yù)防性治療后，出血風(fēng)險(xiǎn)降低87%，零治療出血率達(dá)62.9%；12歲以下兒童患者中接受艾美賽珠單抗每周一次預(yù)防治療58 周后（范圍：17.9–92.6 周），年化出血率僅0.3%，零治療出血率達(dá)77%，沒(méi)有一名患者出現(xiàn)3 次以上的治療性出血事件。該產(chǎn)品以“罕見(jiàn)病及兒童用藥品”的理由被納入優(yōu)先審評(píng)，受理號(hào)類(lèi)型為進(jìn)口新藥臨床，最后成功獲批上市。

 

　　8個(gè)“重大專(zhuān)項(xiàng)”注射劑在審，恒瑞、齊魯、復(fù)星暗自發(fā)力

 

　　表4：2018年納入優(yōu)先審評(píng)的重大專(zhuān)項(xiàng)注射劑產(chǎn)品的審評(píng)審批情況

　　 （來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)MED中國(guó)藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)2.0）

 

　　2018年以“重大專(zhuān)項(xiàng)”為由納入優(yōu)先審評(píng)的注射劑產(chǎn)品受理號(hào)有9個(gè)，涉及8個(gè)產(chǎn)品，目前均在審評(píng)審批中。

 

　　聚乙二醇洛塞那肽注射液是豪森藥業(yè)自主研發(fā)的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，用于治療2型糖尿病，只需每周注射1次。目前國(guó)內(nèi)獲批上市的GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)降糖藥均為短效制劑，艾塞那肽每日2次、利拉魯肽每日1次、貝那魯肽每日3次、利司那肽每日1次。

 

　　利妥昔單抗注射液是上海復(fù)宏漢霖生物技術(shù)自主研發(fā)的大分子生物類(lèi)似藥，主要適用于非霍奇金淋巴瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。原研羅氏的利妥昔單抗注射液（商品名美羅華）在歐洲的專(zhuān)利保護(hù)已于2014年底到期，在美國(guó)的專(zhuān)利保護(hù)也于2018年到期，目前正面臨生物類(lèi)似藥的沖擊。復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液有望成為羅氏美羅華的首仿藥。

 

　　齊魯制藥的重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液為羅氏貝伐珠單抗的生物類(lèi)似藥。貝伐珠單抗2004年首次在美國(guó)獲批上市，最初的適應(yīng)癥為晚期結(jié)直腸癌治療，經(jīng)不斷開(kāi)發(fā)適應(yīng)癥，逐漸成為廣泛應(yīng)用于晚期癌癥治療的首個(gè)抗血管生成藥物，覆蓋結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌、腦癌與卵巢癌等。

 

　　瑞馬唑侖是一種短效GABAa受體激動(dòng)劑，屬于苯二氮卓類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，由德國(guó)Paion公司開(kāi)發(fā)，用于手術(shù)中的全身麻醉。恒瑞醫(yī)藥的注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖是瑞馬唑侖的改鹽化合物，相比瑞馬唑侖具有更高的穩(wěn)定性。

 

　　目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的HPV疫苗均為進(jìn)口產(chǎn)品，分別是GSK的二價(jià)疫苗以及默沙東的四價(jià)和九價(jià)疫苗，廈門(mén)萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)的重組人乳頭瘤病毒16/18型雙價(jià)疫苗（大腸桿菌）有望成為首支國(guó)產(chǎn)重組人乳頭瘤病毒疫苗。

 

　　HER2靶點(diǎn)單抗主要用于乳腺癌等HER2高表達(dá)的癌癥治療，第一個(gè)獲批的HER2類(lèi)單抗是羅氏的曲妥珠單抗。三生國(guó)健藥業(yè)的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體是羅氏曲妥珠單抗的生物類(lèi)似藥。

 

　　結(jié)語(yǔ)

 

　　2018年，一致性評(píng)價(jià)工作進(jìn)入了熱火朝天的階段，截至目前過(guò)評(píng)的162個(gè)品規(guī)涉及產(chǎn)品80個(gè)，其中注射劑僅有8個(gè)（12個(gè)品規(guī)）。此外，多個(gè)大品種注射劑被要求修改說(shuō)明書(shū)，可見(jiàn)政府層面對(duì)于注射劑的監(jiān)管越發(fā)嚴(yán)格。得益于優(yōu)先審評(píng)，高質(zhì)量的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新產(chǎn)品、國(guó)外進(jìn)口新藥加快了進(jìn)入市場(chǎng)的步伐，填補(bǔ)注射劑受限后帶來(lái)的用藥空白，洗牌過(guò)后市場(chǎng)秩序有望變得更規(guī)范更進(jìn)步。2019年又將有哪些注射劑獲益于優(yōu)先審評(píng)，米內(nèi)網(wǎng)將持續(xù)關(guān)注。