3月28日，CDE官網(wǎng)公布化學(xué)藥仿制藥參比制劑第二十一批目錄。鑒于首次有注射劑劑型產(chǎn)品進(jìn)入?yún)⒈戎苿┠夸?，業(yè)界認(rèn)為這是化學(xué)藥注射劑一致性評(píng)價(jià)啟動(dòng)的信號(hào)。除了首次納入注射劑劑型，第二十一批目錄還首次納入了滴眼劑、口服溶液劑、口溶膜、氣霧劑、乳膏劑、軟膏劑、吸入劑，這意味著化學(xué)藥口服劑型以外的一致性評(píng)價(jià)開(kāi)始全面啟動(dòng)。本次共有88個(gè)注射劑產(chǎn)品的參比制劑被公布，其中84個(gè)產(chǎn)品已有生產(chǎn)廠家按化學(xué)藥新分類注冊(cè)申報(bào)或者按一致性評(píng)價(jià)申報(bào)，亦即已有生產(chǎn)廠家申報(bào)參比制劑的數(shù)據(jù)參考。

 

　　焦點(diǎn)解析

 

　　熱門產(chǎn)品：基本都已公布參比制劑

 

　　咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.5發(fā)現(xiàn)，一致性評(píng)價(jià)注射劑申報(bào)熱門前十產(chǎn)品以腫瘤藥和麻醉手術(shù)藥為主，除了注射用頭孢曲松鈉暫未公布參比制劑外，注射用帕瑞昔布鈉、注射用培美曲塞二鈉、鹽酸羅哌卡因注射液、多西他賽注射液、注射用鹽酸吉西他濱、鹽酸右美托咪定注射液、依諾肝素鈉注射液、注射用硼替佐米、鹽酸伊立替康注射液和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（C8-24）的參比制劑都已公布。

 

　　新3類（仿制境外上市但境內(nèi)未上市原研藥品的藥品）熱門產(chǎn)品則以麻醉手術(shù)藥為主，包括奧沙利鉑注射液、布洛芬注射液、枸櫞酸舒芬太尼注射液、鹽酸右美托咪定注射液、氟比洛芬酯注射液和注射用鹽酸苯達(dá)莫司汀。其中，僅奧沙利鉑注射液和布洛芬注射液暫未公布參比制劑，其余產(chǎn)品都已公布參比制劑。

 

　　新4類（仿制境內(nèi)已上市原研藥品的藥品）前十大熱門產(chǎn)品為注射用帕瑞昔布鈉、注射用培美曲塞二鈉、注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）、丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、多西他賽注射液、注射用硼替佐米、長(zhǎng)春西汀注射液、左乙拉西坦注射用濃溶液、鹽酸伊立替康注射液和鹽酸羥考酮注射液，參比制劑都已公布。

 

　　營(yíng)養(yǎng)制劑：門檻較低，沒(méi)有啟動(dòng)臨床者

 

　　營(yíng)養(yǎng)制劑共有12個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入?yún)⒈戎苿┠夸?。此類產(chǎn)品非常有可能進(jìn)入輔助用藥目錄而被限用。

 

　　如表1所示，科倫和嘉博是最積極布局營(yíng)養(yǎng)制劑的廠家。原研在國(guó)內(nèi)已上市的營(yíng)養(yǎng)制劑注射劑，雖然都是多組分制劑，但無(wú)論是按化學(xué)藥新分類注冊(cè)申報(bào)還是按照一致性評(píng)價(jià)申報(bào)，都沒(méi)有啟動(dòng)臨床研究。

 

　　表1

 

　　這意味著原研已上市的注射劑（不包括脂質(zhì)體、微球、微乳）仿制/一致性評(píng)價(jià)申報(bào)只需要完成藥學(xué)研究一致就可以申報(bào)，與口服藥相比門檻較低。

 

　　高端注射劑：原研藥PK試驗(yàn)雖非必選，但已有啟動(dòng)者

 

　　88個(gè)參比制劑中，屬于高端注射劑（即復(fù)雜注射劑，包括脂質(zhì)體、微球、乳劑和納米粒等）的產(chǎn)品僅有麻丙泊酚乳狀注射液（麻醉藥）、丙泊酚中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液（麻醉藥）和注射用紫杉醇白蛋白結(jié)合型（抗癌藥）。上述三個(gè)產(chǎn)品生產(chǎn)廠家申報(bào)一致性評(píng)價(jià)或仿制都啟動(dòng)了與原研產(chǎn)品比較藥代動(dòng)力學(xué)或生物利用度的試驗(yàn)。根據(jù)過(guò)往的注冊(cè)法規(guī)，高端制劑都需要啟動(dòng)臨床，但主要是按舊注冊(cè)1類和舊注冊(cè)2類啟動(dòng)臨床。高端制劑的仿制藥是否與原研產(chǎn)品進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)或生物利用度比較的研究就可以上市？我們拭目以待。

 

　　鑒于國(guó)內(nèi)僅開(kāi)展臨床研究時(shí)才強(qiáng)制要求參比制劑按一次性進(jìn)口申報(bào)入境，因此注射劑的一次性進(jìn)口申報(bào)受理號(hào)并不多，主要集中在高端制劑和新3類仿制藥。

 

　　上市藥品目錄集產(chǎn)品：基本都已公布參比制劑

 

　　由于江蘇恒瑞的多西他賽注射液進(jìn)入了美國(guó)橙皮書(shū)參比制劑目錄但未進(jìn)入中國(guó)上市化學(xué)藥品目錄集，多西他賽注射液目前僅四川匯宇獲批通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。恒瑞已在2018年申報(bào)多西他賽注射液的一致性評(píng)價(jià)，進(jìn)入?yún)⒈戎苿┠夸浐箢A(yù)計(jì)江蘇恒瑞的多西他賽注射液很快就可獲批通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。

 

　　國(guó)內(nèi)目前進(jìn)入中國(guó)上市藥品目錄集的注射劑有多西他賽注射液、注射用替莫唑胺、嗎啉硝唑氯化鈉注射液、注射用紫杉醇（白蛋白）、布洛芬注射液、鹽酸右美托咪定注射液、注射用艾博衛(wèi)泰、氟比洛芬酯注射液、注射用培美曲塞二鈉、注射用阿奇霉素、鹽酸戊乙奎醚注射液、紫杉醇注射液、注射用硼替佐米、注射用頭孢唑林鈉/氯化鈉、左乙拉西坦注射用濃溶液。

 

　　除了嗎啉硝唑氯化鈉注射液、注射用艾博衛(wèi)泰、注射用阿奇霉素、鹽酸戊乙奎醚注射液和注射用頭孢唑林鈉/氯化鈉之外，進(jìn)入的中國(guó)上市藥品目錄集參比制劑都得以公布。

 

　　難點(diǎn)問(wèn)題

 

　　單組份注射劑：五種情況納入現(xiàn)場(chǎng)核查，需重視現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理

 

　　單組份注射劑的一致性難點(diǎn)更多在于原料藥和輔料的獲取，雜質(zhì)譜管理，無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法學(xué)驗(yàn)證，實(shí)際生產(chǎn)GMP管理等。2010年版GMP對(duì)于無(wú)菌注射劑的管理要求甚至比藥學(xué)研究數(shù)據(jù)更重要，因?yàn)橐恢滦栽u(píng)價(jià)時(shí)往往還會(huì)考察現(xiàn)場(chǎng)。

 

　　2018年12月28日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布的《關(guān)于開(kāi)展化學(xué)仿制藥注射劑注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查有關(guān)事宜的通告（2018年第1號(hào)）》公告指出，現(xiàn)場(chǎng)檢查品種范圍為，2018年5月11日20號(hào)公告發(fā)布之日前，已由省級(jí)藥品監(jiān)管部門受理，尚未審批的化學(xué)仿制藥注射劑注冊(cè)申請(qǐng)中屬于《關(guān)于加強(qiáng)化學(xué)仿制藥注射劑注冊(cè)申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作的公告》（2018年第20號(hào)）規(guī)定需要納入現(xiàn)場(chǎng)檢查的品種。該類品種包括以下五種情況：

 

　?。ㄒ唬┳⑸鋭┑奶幏健⒐に?、內(nèi)包材、生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更，屬于《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定的Ⅲ類變更或重大變更的情形的。

 

　?。ǘ﹪?guó)產(chǎn)制劑的生產(chǎn)地點(diǎn)（生產(chǎn)線）發(fā)生變更的。

 

　?。ㄈ┦状紊陥?bào)化學(xué)藥注射劑型，相應(yīng)生產(chǎn)線尚未生產(chǎn)過(guò)其他品種的。

 

　?。ㄋ模徳u(píng)過(guò)程發(fā)現(xiàn)真實(shí)性存疑等需要核實(shí)的。

 

　?。ㄎ澹┦盏秸鎸?shí)性和可靠性問(wèn)題投訴舉報(bào)線索需要核實(shí)的。

 

　　2018年以來(lái)，昆藥集團(tuán)的硫酸慶大霉素注射劑工藝變更沒(méi)有備案且更換原料供應(yīng)商未進(jìn)行變更控制等原因被收回GMP證書(shū)，白云山天心制藥在申報(bào)一致性評(píng)價(jià)時(shí)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量管理問(wèn)題導(dǎo)致注射用鹽酸頭孢甲肟GMP證書(shū)被收回，天津百特的大容量注射劑（三層共擠輸液用袋，4號(hào)線）GMP證書(shū)被收回等案例，充分說(shuō)明了現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量管理的重要性。

 

　　多組分注射劑：少有啟動(dòng)臨床者，但進(jìn)入指南意義重大

 

　　多組分注射劑是注射劑一致性評(píng)價(jià)難點(diǎn)產(chǎn)品。此類藥品未必有參比制劑或者參比制劑已經(jīng)退市，并且一些多組分注射劑在輔助用藥目錄上，除了一致性評(píng)價(jià)，這些產(chǎn)品更需要通過(guò)臨床再評(píng)價(jià)或者進(jìn)入臨床指南證明其臨床價(jià)值。

 

　　2016年起，輔助用藥目錄開(kāi)始實(shí)施，但如表2所示，真正啟動(dòng)有效性臨床研究的生產(chǎn)廠家并不多。為了保住市場(chǎng)地位，一些“輔助用藥”產(chǎn)品積極布局指南或臨床路徑，例如腦苷肌肽注射液被納入2018版《臨床路徑釋義》康復(fù)醫(yī)學(xué)分冊(cè)，奧拉西坦進(jìn)入《中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》《一氧化碳中毒診療指南》及《臨床路徑治療藥物釋義》。進(jìn)入指南的藥品在2018年業(yè)績(jī)保持穩(wěn)定增長(zhǎng)。

 

　　

表2

 

　　小結(jié)>>

 

　　公布參比制劑的注射劑都是熱門申報(bào)產(chǎn)品，這些產(chǎn)品有可能是今年審評(píng)審批的重點(diǎn)?！?+7”第二批產(chǎn)品即將啟動(dòng)，從目前獲批的產(chǎn)品數(shù)來(lái)看，注射劑產(chǎn)品非常少。

 

　　新4類產(chǎn)品由于門檻較低，未來(lái)會(huì)進(jìn)入價(jià)格戰(zhàn)；新3類和高端注射劑則因?yàn)橐獑?dòng)臨床，將有可能攔截個(gè)別對(duì)臨床試驗(yàn)投入敏感的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，真正的價(jià)格戰(zhàn)在2019年暫時(shí)是看不到的。