2月25日，國家藥監(jiān)局發(fā)布通知，批準復宏漢霖研發(fā)的利妥昔單抗注射液（HLX-01）上市申請，該產(chǎn)品成為我國首個獲批的生物類似藥。復宏漢霖聯(lián)合創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官劉世高曾經(jīng)對媒體表示，在一品雙規(guī)條件下，首個上市的產(chǎn)品有可能占據(jù)一半的市場。
利妥昔單抗是全球首個治療非霍奇金淋巴瘤的單抗，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年該產(chǎn)品全球銷售額為73.88億瑞士法郎，在全球藥品銷售額排行榜中排位第五，在生物類似藥的沖擊下，其在2018年的全球銷售額大幅下降；反觀國內(nèi)市場，羅氏的美羅華自獲批進口后銷售額逐年看漲，2017年順利進入醫(yī)保后放量可期。由于生物類似藥研發(fā)壁壘高，羅氏多年來獨占市場，隨著復星醫(yī)藥產(chǎn)品獲批上市，其余15家企業(yè)的產(chǎn)品步入賽道，利妥昔單抗國內(nèi)市場格局或?qū)⒏淖儭?
利妥昔單抗，全球首個治療非霍奇金淋巴瘤的單抗
利妥昔單抗是一種重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體靶向藥物，是全球首個被批準用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的單克隆抗體。1997年11月26日，由羅氏及百健聯(lián)合研發(fā)的利妥昔單抗注射液（英文名Rituximab，商品名Rituxan）獲得FDA批準上市，1998年6月2日，該產(chǎn)品獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準上市，商品名為MabThera；2000年3月15日，該產(chǎn)品獲得國家藥監(jiān)局批準上市，商品名為美羅華。
相比于傳統(tǒng)的非霍奇金淋巴瘤治療方法，利妥昔單抗能特異性地針對B細胞，提高患者總生存率，還能避免損傷身體中的健康組織，毒副作用較小，因此成為治療非霍奇金淋巴瘤不可或缺的藥物。臨床結(jié)果顯示，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）可顯著提升客觀緩解率（ORR）至83%、完全緩解率（CR）至76%，7年總生存率至53%（化療為36%），中高危病人提高至42%（化療為28%）。
圖1：2013-2017年羅氏利妥昔單抗注射液全球銷售情況（單位：百萬瑞士法郎）
（來源：米內(nèi)網(wǎng)跨國公司業(yè)績庫）
作為羅氏單抗三大巨頭之一，利妥昔單抗連續(xù)多年躋身全球暢銷藥品排行榜TOP10，雖然該產(chǎn)品在歐洲專利保護期已于2014年底到期，面臨著生物類似藥的沖擊，但2015-2017年其全球銷售額仍呈現(xiàn)穩(wěn)步上升的態(tài)勢，2017年實現(xiàn)全球銷售額73.88億瑞士法郎，同比去年增長1.21%，在2017年全球暢銷藥品排行榜中排位第五。
2019年2月1日，羅氏公布2018年財報，集團全年實現(xiàn)收入568.46億瑞士法郎，同比去年增長7%，其中制藥業(yè)務收入439.67億瑞士法郎，占集團總收入77.34%。隨著利妥昔單抗在各國的專利陸續(xù)到期，越來越多的生物類似藥獲批上市造成沖擊，2018年羅氏的利妥昔單抗全球銷售額僅為67.52億瑞士法郎，同比去年下滑8.61%，其中在歐洲市場收入同比去年下滑47%。
圖2：2013-2017年中國公立醫(yī)療機構終端利妥昔單抗注射液銷售情況（單位：萬元）
（來源：米內(nèi)網(wǎng)中國公立醫(yī)療機構終端競爭格局）
羅氏的利妥昔單抗于2000年獲得國家藥監(jiān)局批準進入中國市場，商品名為美羅華。近幾年來，美羅華在中國公立醫(yī)療機構終端的銷售額一直保持兩位數(shù)的增長率穩(wěn)步增長，2017年實現(xiàn)銷售額29.42億元，同比去年增長19.82%。
表1：2016-2018年羅氏利妥昔單抗注射液中標情況（單位：元/瓶）
（來源：米內(nèi)網(wǎng)中國藥品招投標數(shù)據(jù)庫）
2017年7月，羅氏的利妥昔單抗通過醫(yī)保談判進入2017年版國家醫(yī)保目錄，10ml：100mg、50ml：500mg規(guī)格的美羅華醫(yī)保支付標準分別為2418元/瓶、8289.87元/瓶，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)中國藥品招投標數(shù)據(jù)庫，2017年10ml：100mg、50ml：500mg規(guī)格的美羅華平均中標價分別為3471.4元/瓶，16856.5元/瓶；2018年，各省開展抗癌藥專項集中采購，美羅華價格進一步降低，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)中國藥品招投標數(shù)據(jù)庫，2018年10ml：100mg、50ml：500mg規(guī)格的美羅華平均中標價分別為2326.47元/瓶，7958.35元/瓶。
美羅華順利降價進入醫(yī)保，有望實現(xiàn)迅速放量，利妥昔單抗注射液在國內(nèi)的市場將進一步擴大。由于生物類似藥在工藝制備、上市審批和臨床使用上具有較高的技術壁壘，近十年間利妥昔單抗國內(nèi)市場由羅氏獨占，如今隨著復星醫(yī)藥的生物類似藥獲批上市，2019年該產(chǎn)品在國內(nèi)的市場格局或?qū)⒅貥嫛?
復宏漢霖聯(lián)合創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官劉世高曾經(jīng)對媒體表示：從醫(yī)院準入、銷售布局來看，第一個上市的產(chǎn)品有巨大優(yōu)勢，按照過去的案例來看，很有可能占據(jù)一半以上的市場，很多醫(yī)院實行“一品雙規(guī)”，即一個產(chǎn)品只有原研藥、和第一個進入市場的生物類似藥兩種，所以第二個進入市場的生物類似藥開拓市場的難度就會大幅上升。
復星斬獲我國首個生物類似藥，定價如何？
2月25日，國家藥監(jiān)局發(fā)布通知，批準復宏漢霖研發(fā)的利妥昔單抗注射液（HLX-01）上市申請。截至2019年1月，公司針對該產(chǎn)品（包括非霍奇金淋巴瘤適應癥及類風濕關節(jié)炎適應癥）已投入研發(fā)費用約4.54億元。
2007年，新版《藥品注冊管理辦法》完成修訂正式頒布，包括生物類似藥在內(nèi)的所有生物制品均按照新藥上市流程進行申報；2015年，《生物類似藥研發(fā)與評價技術指導原則（試行）》及《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》相繼出臺，國內(nèi)對生物類似藥的監(jiān)管逐步與國際接軌。按照國際標準，復星醫(yī)藥的利妥昔單抗注射液是我國首個獲批上市的生物類似藥。
圖3：復宏漢霖利妥昔單抗審評時間軸
（來源：米內(nèi)網(wǎng)MED藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0）
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)MED藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0，復宏漢霖于2017年10月提交了利妥昔單抗注射液的上市申請，適應癥為非霍奇金淋巴瘤；同年12月11日，該產(chǎn)品的上市申請獲得CDE承辦受理，受理號CXSS1700026；2018年1月29日，該產(chǎn)品以“重大專項”為由納入優(yōu)先審評。2019年1月，該產(chǎn)品審評完畢，同年2月審批完畢，目前已獲批生產(chǎn)。
利妥昔單抗是復星醫(yī)藥開發(fā)的第一個生物藥，據(jù)公司披露的III期臨床數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品與原研藥（美羅華）在治療CD20陽性彌漫型大B非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）初治患者的臨床試驗主要終點、次要終點（安全性、免疫原性、藥代動力學）均達到預設標準。
據(jù)悉，羅氏的利妥昔單抗在歐洲的專利保護已于2014年底到期，在美國的專利于2018年下半年到期。2018年3月，我國專利復審委作出第35201號無效宣告審查決定，宣告百健第200510062686.8號"包括施用抗-CD20抗體的B-細胞淋巴瘤聯(lián)合療法"發(fā)明專利（第686號專利）全部無效，這意味著復星醫(yī)藥的利妥昔單抗生物類似藥上市銷售已無專利障礙。
雖然美羅華通過談判降價進入醫(yī)保，但其費用對患者來說仍舊具有一定負擔，復星的生物類似藥上市后能否迅速覆蓋有實際用藥需求但是不能負擔藥價的患者，這有賴于其產(chǎn)品的定價，從市場角度來看，生物類似藥降價幅度普遍為原研的10%～35%，復星會如何定價？我們拭目以待。
16家國內(nèi)企業(yè)布局，美羅華類似物研發(fā)競爭激烈
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫，目前全球已有多個利妥昔單抗生物類似藥獲批上市，包括印度intas制藥、瑞迪博士實驗室、諾華等企業(yè)的產(chǎn)品。此外，羅氏后續(xù)研發(fā)的第二代人源化抗CD20抗體奧比妥珠單抗（英文名Obinutuzumab，商品名Gazyva）和奧瑞利珠單抗（英文名ocrelizumab，商品名Ocrevus）也分別于2013年、2017年獲得FDA批準上市。
反觀國內(nèi)市場，目前布局利妥昔單抗生物類似藥開發(fā)的制藥企業(yè)超過十家，包括信達生物、海正藥業(yè)、正大天晴、麗珠單抗等知名企業(yè)，競爭非常激烈。
表2：利妥昔單抗生物類似藥國內(nèi)研發(fā)進展
（來源：米內(nèi)網(wǎng)MED藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0）
從研發(fā)進展看，中信國健的重組抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體注射液最早提出上市申請，但由于臨床數(shù)據(jù)規(guī)范性問題而撤回；復宏漢霖的利妥昔單抗注射液的上市申請于2017年12月獲得CDE承辦受理，目前已獲批生產(chǎn)，此外，該產(chǎn)品針對類風濕性關節(jié)炎的適應癥處于臨床III期階段。
研發(fā)進展比較靠前的還有信達生物、神州細胞工程、浙江海正藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、優(yōu)科生物、喜康生物等企業(yè)，其相應的產(chǎn)品均已進入臨床III期。
來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、上市公司公告、中泰證券研究所等
